A Jornada do KEYNOTE-426: Do Impacto Inicial à Confirmação de um Legado de 5 Anos

Dr. Alexandre Sato 25 Junho

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Médico Especialista

Desde sua publicação inicial, o estudo de fase 3 KEYNOTE-426 tem sido uma referência no tratamento de primeira linha do carcinoma de células renais (CCR) de células claras avançado. Ao combinar a potência da imunoterapia (pembrolizumabe) com a eficácia de uma terapia-alvo antiangiogênica (axitinibe), o estudo redefiniu o padrão de cuidado. Hoje, ao analisar os dados consolidados desde a publicação original no New England Journal of Medicine em 2019 até o acompanhamento final de cinco anos, temos uma visão completa da magnitude e da durabilidade deste avanço terapêutico.

O Ponto de Partida: O Estudo Original (NEJM, 2019)

Desenho do Estudo: Uma Comparação Robusta

O KEYNOTE-426 foi um estudo de fase 3, randomizado, aberto e multicêntrico, que incluiu 861 pacientes com CCR de células claras avançado ou metastático, sem tratamento prévio. Os pacientes foram alocados na proporção 1:1 para receberem um dos seguintes regimes:
1.    Braço de Combinação: Pembrolizumabe (um inibidor do checkpoint imunológico PD-1) administrado intravenosamente a cada 3 semanas, mais Axitinibe (um potente inibidor de VEGFR) administrado oralmente.
2.    Braço de Controle: Sunitinibe (um inibidor de TKI padrão) administrado oralmente.

Diferentemente de outros estudos da época, ele incluiu pacientes de todos os grupos de risco prognóstico do International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC).

Os resultados do primeiro corte, com um seguimento mediano de 12,8 meses, foram imediatamente impactantes:
•    Sobrevida Global (SG): Uma redução de 47% no risco de morte (HR 0,53; P<0,0001) em favor da combinação.
•    Sobrevida Livre de Progressão (SLP): Uma redução de 31% no risco de progressão da doença ou morte (HR 0,69; P<0,001).
•    Taxa de Resposta Objetiva (TRO): Significativamente maior com a combinação (59,3% vs. 35,7%).
Estes dados levaram à rápida aprovação regulatória global e à adoção da combinação como um tratamento de primeira linha preferencial.

A Prova do Tempo: Confirmação com 43 Meses e Consolidação em 5 Anos

A principal questão para qualquer nova terapia é a durabilidade de seu benefício. As análises de acompanhamento estendido do KEYNOTE-426 responderam a essa pergunta de forma conclusiva. Os dados com 43 meses e, finalmente, com um seguimento mínimo de cinco anos (apresentados na ASCO 2023), confirmaram que a superioridade da combinação não era um fenômeno de curto prazo.

Principais Conclusões do Acompanhamento de 5 Anos:
•    Benefício de Sobrevida Global Sustentado: O benefício em SG permaneceu clinicamente significativo. As taxas de sobrevida em 60 meses (5 anos) foram de 41,9% para o grupo de pembrolizumabe mais axitinibe, em comparação com 37,1% para o grupo sunitinibe, com um Hazard Ratio (HR) de 0,84 (IC 95%: 0,71-0,99) ao longo do tempo, mantendo a vantagem para a combinação.
•    Controle Duradouro da Progressão: O benefício na sobrevida livre de progressão também se mostrou duradouro. A mediana de SLP foi de 15,7 meses com a combinação versus 11,1 meses com sunitinibe (HR 0,68). Mais notavelmente, a taxa de SLP em 60 meses foi mais que o dobro: 18,3% dos pacientes no braço da combinação estavam livres de progressão, em comparação com 7,3% no braço do sunitinibe.
•    Respostas Mais Altas, Mais Profundas e Mais Duradouras: A Taxa de Resposta Objetiva permaneceu superior para a combinação (60,6% vs. 39,6%). Crucialmente, a taxa de resposta completa (RC) aumentou com o tempo, atingindo 11,6% com pembrolizumabe e axitinibe, contra 4,2% com sunitinibe. A mediana da duração da resposta também foi mais longa (23,6 meses vs. 15,3 meses), indicando que, uma vez que os pacientes respondiam, a resposta tendia a durar mais.

O Legado do KEYNOTE-426: Um Tratamento para Todos os Riscos

Um dos diferenciais mais importantes do KEYNOTE-426 é a consistência de seus resultados em todos os subgrupos de risco do IMDC (favorável, intermediário e desfavorável). A combinação de pembrolizumabe e axitinibe demonstrou benefício clínico em todas essas populações, tornando-se uma opção terapêutica robusta e versátil para a vasta maioria dos pacientes com CCR avançado.
O perfil de segurança permaneceu consistente ao longo do tempo, sem novos sinais de alerta, e os eventos adversos foram considerados manejáveis com as estratégias clínicas padrão.

Conclusão:

A jornada de cinco anos do estudo KEYNOTE-426 oferece uma evidência robusta e de longo prazo que solidifica o papel da combinação de pembrolizumabe e axitinibe como um dos pilares no tratamento de primeira linha do carcinoma de células renais avançado. Os resultados demonstram não apenas uma melhora na sobrevida, mas um benefício sustentado que oferece aos pacientes a chance de um controle da doença mais duradouro e respostas mais profundas, independentemente de seu grupo de risco inicial.