CheckMate 9ER: Nivolumabe e Cabozantinibe Redefinem o Tratamento de Primeira Linha para Carcinoma de Células Renais Avançado com Resultados de Longo Prazo

Dr. Alexandre Sato 25 Junho

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Médico Especialista

Introdução

O artigo detalha os resultados de longo prazo do CheckMate 9ER, um ensaio clínico de fase 3, randomizado, aberto e multicêntrico. O estudo foi desenhado para avaliar a eficácia e a segurança da combinação de nivolumabe (um inibidor do checkpoint imunológico PD-1) com cabozantinibe (um inibidor de tirosina quinase que tem como alvos VEGFR, MET e AXL) em comparação com o sunitinibe, um tratamento padrão na época, para pacientes com carcinoma de células renais (CCR) avançado ou metastático que não haviam recebido tratamento prévio. A combinação visa atacar o tumor por duas vias complementares: potencializando a resposta imune antitumoral e inibindo vias cruciais para o crescimento e a vascularização do tumor.

Mecanismos de Ação Sinergéticos

O sucesso da combinação de Nivolumabe e Cabozantinibe reside na sinergia de seus mecanismos de ação:
•    Nivolumabe: É um inibidor do checkpoint imunológico PD-1 (morte programada-1). Ao bloquear a interação entre PD-1 nas células T e seus ligantes (PD-L1 e PD-L2) nas células tumorais, o Nivolumabe restaura a capacidade do sistema imunológico de reconhecer e atacar as células cancerígenas.
•    Cabozantinibe: É um inibidor de múltiplos alvos de tirosina quinase, incluindo VEGFR, MET e AXL. Esses alvos estão envolvidos na angiogênese tumoral, invasão, metástase e na modulação de um microambiente tumoral imunossupressor. Ao inibir essas vias, o Cabozantinibe não só exerce um efeito antitumoral direto, mas também pode potencializar a resposta imune, tornando o tumor mais suscetível à ação do Nivolumabe.

Metodologia

Um total de 651 pacientes com CCR de células claras avançado, sem tratamento prévio, foram randomizados na proporção de 1:1 para receber:
1.    Grupo de Combinação (323 pacientes): Nivolumabe (240 mg a cada 2 semanas, via intravenosa) mais Cabozantinibe (40 mg uma vez ao dia, via oral).
2.    Grupo de Controle (328 pacientes): Sunitinibe (50 mg uma vez ao dia, via oral, em ciclos de 4 semanas de tratamento seguidas por 2 semanas de descanso).

Desfechos de Eficácia Superiores e Sustentados

O estudo CheckMate 9ER atingiu seus desfechos primários e secundários de forma robusta, com os dados de acompanhamento de longo prazo demonstrando uma superioridade consistente e estatisticamente significativa da combinação de Nivolumabe mais Cabozantinibe sobre o Sunitinibe.
      -Sobrevida Livre de Progressão (SLP): O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão. A combinação de Nivolumabe e Cabozantinibe demonstrou uma redução substancial no risco de progressão da doença ou morte em comparação com o Sunitinibe. Os dados mais recentes, com um acompanhamento mediano superior a 50 meses, mostram uma mediana de SLP de aproximadamente 16,6 meses para o braço da combinação, em comparação com 8,3 meses para o braço do Sunitinibe. Este benefício foi observado em todos os subgrupos de risco do International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC).

      -Sobrevida Global (SG): Um dos resultados mais impactantes do acompanhamento de longo prazo é o benefício na sobrevida global. Pacientes tratados com Nivolumabe e Cabozantinibe apresentaram uma melhora clinicamente significativa na mediana de SG, alcançando cerca de 46,5 meses, em contraste com os 35,5 meses no grupo do Sunitinibe. Isso se traduz em uma redução notável no risco de morte, reforçando o valor desta combinação como terapia de primeira linha.

      -Taxa de Resposta Objetiva (TRO): A combinação também demonstrou uma taxa de resposta objetiva significativamente maior. A TRO para o braço de Nivolumabe e Cabozantinibe foi de aproximadamente 56%, o dobro da taxa de 28% observada no braço do Sunitinibe. Além disso, a taxa de resposta completa foi notavelmente maior no grupo da combinação, indicando respostas mais profundas e duradouras ao tratamento.

Perfil de Segurança e Tolerabilidade

Com o acompanhamento prolongado, não foram identificados novos sinais de segurança. Os eventos adversos relacionados ao tratamento foram consistentes com os perfis conhecidos de cada droga. Embora a incidência de eventos adversos de graus 3 ou 4 tenha sido maior no braço da combinação em comparação com o Sunitinibe, eles foram considerados gerenciáveis com modificações de dose e cuidados de suporte, permitindo que a maioria dos pacientes mantivesse o tratamento.

Conclusão: Um Novo Padrão de Cuidado

Os resultados de longo prazo do estudo CheckMate 9ER fornecem evidências inequívocas de que a combinação de Nivolumabe e Cabozantinibe oferece benefícios clínicos superiores e duradouros em comparação com o Sunitinibe para o tratamento de primeira linha do carcinoma de células renais avançado. A melhora robusta na sobrevida livre de progressão, sobrevida global e taxa de resposta objetiva, juntamente com um perfil de segurança bem caracterizado e manejável, solidifica esta combinação como um dos principais padrões de cuidado para esta população de pacientes. Para a comunidade oncológica, estes dados reforçam a importância da combinação de imunoterapia e terapia-alvo como uma estratégia fundamental para melhorar os resultados em pacientes com câncer renal avançado.