Dissecando o CLEAR Trial: Lenvatinibe + Pembrolizumabe e seu Impacto no Câncer Renal Avançado

Dr. Alexandre Sato 05 Julho

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Médico Especialista

No competitivo cenário de primeira linha para o tratamento do carcinoma de células renais avançado (CCRm), a combinação de Lenvatinibe (um potente inibidor multiquinase) e Pembrolizumabe (um anti-PD-1) emergiu como um dos regimes de maior eficácia. O estudo pivotal CLEAR (KEYNOTE-581), publicado no NEJM, estabeleceu um novo benchmark de sobrevida livre de progressão.

Este artigo oferece uma análise multifacetada desta combinação, integrando os dados primários do estudo CLEAR, os resultados de follow-up estendido publicados no The Lancet Oncology, e a crucial análise de qualidade de vida (HRQoL) do Journal of Clinical Oncology (JCO).

O Estudo CLEAR (NEJM): Eficácia Sem Precedentes

O estudo de fase 3 CLEAR (NCT02811861) randomizou pacientes com CCRm avançado não tratado previamente em três braços:
1.    Lenvatinibe + Pembrolizumabe
2.    Lenvatinibe + Everolimus
3.    Sunitinibe (monoterapia)

O comparador principal para a prática de primeira linha foi o braço de Sunitinibe. Os resultados da combinação Lenvatinibe + Pembrolizumabe foram notáveis:
•    Sobrevida Livre de Progressão (SLP): O endpoint primário foi atingido com uma SLP mediana impressionante de 23,9 meses para a combinação, versus 9,2 meses para o Sunitinibe (HR 0,39; P<0,001). Esta foi uma das mais longas SLPs já reportadas em um estudo de fase 3 para CCRm.
•    Sobrevida Global (SG): A combinação demonstrou uma redução de 34% no risco de morte em comparação com Sunitinibe (HR 0,66; P=0,005).
•    Taxa de Resposta Objetiva (TRO): A TRO foi de 71,0% para Lenvatinibe + Pembrolizumabe, incluindo uma taxa de resposta completa (RC) de 16,1%, significativamente superior aos 36,1% de TRO e 4,2% de RC com Sunitinibe.
Estes dados posicionaram a combinação como um dos regimes de primeira linha mais potentes disponíveis.

A Prova do Tempo : Confirmando a Durabilidade

Uma crítica comum a novos tratamentos é se o benefício inicial se sustenta a longo prazo. A publicação no The Lancet Oncology com um seguimento mediano de aproximadamente quatro anos do estudo CLEAR respondeu a essa questão.
A análise de follow-up estendido confirmou a manutenção do benefício robusto tanto em SG quanto em SLP para o braço de Lenvatinibe + Pembrolizumabe. A durabilidade das respostas, especialmente das respostas completas, reforçou a confiança no regime como uma estratégia de longo prazo, validando a sua eficácia para além dos resultados iniciais.

Além da Eficácia : E a Qualidade de Vida do Paciente?

Uma combinação de alta eficácia frequentemente levanta questões sobre sua tolerabilidade. A análise dos dados de qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL), publicada no JCO, foi crucial para contextualizar a experiência do paciente.
Os resultados demonstraram que, apesar do perfil de toxicidade conhecido de Lenvatinibe (hipertensão, diarreia) e Pembrolizumabe (eventos adversos imuno-mediados), não houve deterioração significativa na qualidade de vida global em comparação com o Sunitinibe. Em várias métricas, os pacientes no braço da combinação relataram um tempo mais longo até a deterioração definitiva de seus scores de HRQoL.
Este dado é fundamental, pois sugere que os ganhos de eficácia não foram obtidos às custas de um sofrimento intolerável para o paciente, um fator decisivo na prática clínica.

Síntese para a Prática Clínica

A análise conjunta destes três estudos de alto impacto nos permite concluir que a combinação Lenvatinibe + Pembrolizumabe oferece:
1.    Eficácia Excepcional: Apresenta uma das mais altas taxas de resposta e a mais longa sobrevida livre de progressão mediana entre os regimes de primeira linha, sendo uma opção de escolha para pacientes onde o downsizing tumoral e o controle rápido da doença são prioritários.
2.    Benefício Sustentado: O benefício em sobrevida é duradouro, conforme demonstrado pelo seguimento de longo prazo.
3.    Qualidade de Vida Preservada: Apesar de um perfil de toxicidade que exige manejo proativo e experiente, a qualidade de vida do paciente é mantida, um argumento poderoso para a adoção do regime.
4.    Manejo de Toxicidade: O sucesso terapêutico está intrinsecamente ligado à capacidade da equipe de manejar os eventos adversos. A gestão da hipertensão arterial, diarreia, e a vigilância para eventos imuno-mediados são mandatórias.

Conclusão

Lenvatinibe mais Pembrolizumabe não é apenas mais uma opção no arsenal terapêutico contra o CCRm; é um regime que estabeleceu um novo patamar de eficácia. A robustez dos dados do estudo CLEAR, confirmada pela durabilidade a longo prazo e tranquilizada pela análise de qualidade de vida, fornece ao urologista e ao oncologista uma base sólida para recomendá-lo como um dos padrões de cuidado na primeira linha de tratamento.

Bibliografia :

- https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.23.01569 
- https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(23)00049-9/abstract 
- https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035716